TITLE NOT FOUND

P5¿1Nr. 6/96-15ðAktuelt problemð1264/95ðƒðP1¿3Heparin som }rsak til alvorligtromboseð¿1z1Trombose21Legemidler21Komplikasjon2zP19Ulrich Abildgaardð3Medisinsk avdelingðAker sykehusð0514 Osloð55HansOlav Myhreð3Kirurgisk avdelingðRegionsykehuset i Trondheimð7000 TrondheimðT3Abildgaard U, Myhre HO.ð4259,5p10Heparinmay cause serious thrombosisð448,5p85Tidsskr Nor L{geforen 1996; 116: 757††½††8ð6THeparin-induced thrombocytopenia withthrombosis occurs in one out of about 2,000 patients on heparin treatment for five days. The new thrombosis is oftenarterial and may carry a grave prognosis. If thrombocytopenia develops during heparin treatment, heparin must bediscontinued immediately. Alternative antihrombotic medication should be considered. Orgaran is probably the bestalternative. Vascular surgery can be considered. ðƒIn order to reduce the risk of experiencing this seriouscomplication, oral anticoagulation should be initiated rapidly after heparin therapy is started. Compared with standardheparin, low molecular weight heparin probably involves less risk of the patient developing thrombocytopenia andthrombosis.ðTP12¿1Heparinindusert trombocytopeni med trombose forekommer hos eŸn av ca. 2†††000 pasienter som behandlesmed heparin i fem d|gn. De nye tromboser er ofte arterielle, og prognosen er alvorlig. Ved utvikling av trombocytopeniunder heparinbehandling skal heparin straks seponeres. Alternativ behandling m} overveies. Det heparinliknende middelOrgaran har vist god effekt i majoriteten av tilfellene. Karkirurgi kan v{re aktuelt. ðƒFor } redusere risikoen fordenne alvorlige komplikasjon b|r oral antikoagulasjonsbehandling innledes kort etter start av heparinbehandling. Brukav lavmolekyl{rt heparin gir sannsynligvis mindre risiko enn vanlig heparin for denne komplikasjon.ðTHeparin erhovedmidlet i behandling av akutt trombose. Det er derfor overraskende at heparinbehandling i sjeldne tilfeller kanf|re til en ny, ofte alvorlig trombose. Som regel vil utvikling av trombocytopeni v{re karakteristisk. Heparininduserttrombocytopeni med trombose ser ut til } forekomme hos eŸn av ca. 2†††000 pasienter som behandles med heparin i minstfem d|gn (1). Heparin‚indusert trombose er ogs} diagnostisert i Norge, men er ikke tidligere omtalt i Tidsskriftet. Ide senere }r har man f}tt klarere forst}else av patogenesen, og ikke minst av hvilke tiltak som er aktuelle for } unng}de mest alvorlige konsekvenser av denne tilstand. üP44Heparin, trombocytopeniðog tromboseTEtter innledning avheparinbehandling faller ofte trombocyttallet noe, som beskrevet av Eika og medarbeidere (2). Heparin bevirker nemligat trombocyttene klumper seg. Dette f|rer ikke til trombose, og |ker heller ikke faren for bl|dning med mindre detforel} trombocytopeni f|r start av behandling. Som regel vil trombocyttallet normaliseres spontant. ðƒDen kliniskbetydningsfulle trombocytopeni oppst}r etter minst fem d|gns behandling med heparin. Den er oftest knyttet til danningav antistoffer mot komplekset mellom heparin og platefaktor 4 (3). I n{rv{r av heparin vil dette antistoffet f|re tilb}de en aggregerering og en aktivering av trombocytter (3). Aggregeringen f|rer til at antallet av sirkulerendetrombocytter reduseres. Antistoffet reagerer ogs} med epitoper p} overflatene av blod}renes endotelceller. Aktivertetrombocytter og trombocyttaggregater vil n} kunne bindes til endotel, og det oppst}r trombose.ðƒTrombocyttallet fallerprogressivt til verdier under 100 9233 109/l. Ved lave verdier er det sett bl|dninger som kan v{re alvorlige. Dersomman ikke straks seponerer heparin, vil det kunne oppst} nye tromboser hos omtrent 40†††% av disse pasienter. Tromboseneer i ca halvparten av tilfellene arterielle. Trombene er platerike, av hvitlig utseende, og tilstanden betegnes p}engelsk som »white clot syndrome« (4). Trombose synes } v{re en klinisk mer alvorlig komplikasjon enn bl|dning vedheparinindusert trombocytopenió(1, 3). üP44Klinisk bildeTEn oversikt viste at av 217 pasienter som utvikletheparinindusert trombocytopeni, fikk 88 en ny tromboembolisk tilstand under p}g}ende heparinbehandling. 25 pasienterutviklet b}de arterielle og ven|se tromboser, 16 pasienter bare arterielle og 47 pasienter ven|s tromboembolisme (1).Dersom heparinbehandling ikke avbrytes, m} man regne med en mortalitet p} 20††½††40†††% (1). De nye trombosene f|rtetil at minst tre pasienter d|de. En pasient d|de av bl|dning. I enkelte tilfeller kan det v{re vanskelig } avgj|rehvilken rolle trombosene eller grunnsykdommen har spilt for det fatale forl|p. Andre publikasjoner viser athjerteinfarkt, iskemisk hjerneslag og lungeemboli hyppigst f|rer til fatalt forl|p (4††½††6). Lungeemboli underheparinbehandling vil som regel skyldes behandlingssvikt. I denne situasjon vil en eventuell sammenheng med heparinikke s} lett oppfattes. Den arterielle trombose vil nok lettere gi mistanke. Det er imidlertid sammenhengen medtrombocytopeni som skal gi klinikeren mistanke.ðƒEn sykehistorie som ble rapportert til Norsk Pasientskadeerstatning,belyser at diagnosen ikke alltid er lett } stille.ðƒðP16En 70 }r gammel kvinne ble innlagt i en medisinsk avdeling medsymptomer p} dyp ven|s trombose i venstre bein. Venografi bekreftet diagnosen, og hun fikk heparin som intraven|sinfusjon etter vanlige retningslinjer. Av forskjellige grunner ble oral antikoagulasjonsbehandling forel|pig ikkestartet. Etter seks d|gn oppstod det symptomer p} arteriell insuffisiens i beinet, og symptomene forverret seg raskt.Ni dager etter behandlingsstart ble det operativt fjernet hvitlige trombemasser fra venstre l}rarterie. Noen dagersenere ble det n|dvendig } utf|re l}ramputasjon. P} dette tidspunkt hadde pasienten ogs} utviklet arteriellinsuffisiens p} h|yre legg. 13 dager etter start av heparinbehandling ble det utf|rt trombektomi p} h|yre l}r. P} h|yrebein ble sirkulasjonen s} normalisert. Det ble n} startet oral antikoagulasjonsbehandling og heparinbehandlingen bleavsluttet. Trombocyttallet var ved start av behandling 415 9233 109/l, etter fem d|gn 94 9233 109/l og falt til lavesteverdi 64 9233 109/l etter sju d|gns forl|p. Etter seponering av heparin steg trombocyttallet til 330 9233 109/l.Sammenhengen mellom trombocytopeni og de arterielle tromboser ble imidlertid ikke erkjent f|r pasienten hadde kontaktetNorsk Pasientskadeerstatning.üP442DiagnoseTDet er fallende trombocyttall som skal gi klinikeren mistanke, spesielt n}rtallet er under 100 9233 109/l. To laboratoriepr|ver kan bekrefte diagnosen. Den ene best}r i } unders|ke om normaletrombocytter aggregeres ved tilsetting av heparin og platefattig plasma fra pasienten. Normale blodplater skal ikkeaggregeres av heparin alene, heller ikke heparinfritt plasma fra pasienten (1). Den andre pr|ven p}viser antistoff motkomplekset heparin-platefaktor 4 (3). Pr|vene er derfor ikke aktuelle i den akutte fase, men kan utf|res p} nedfrystepr|ver for senere bekreftelse av diagnosen. Dersom det foreligger et dokumentert fall i trombocyttallet og etkarakteristisk klinisk bilde, m} diagnosen imidlertid ansees opplagt.üP44Relasjon til dose og type heparinTDet errapportert flere hundre tilfeller som oppstod under behandling med intraven|s infusjon av heparin i 5††½††14 d|gn.Frekvensen av heparinindusert trombocytopeni med trombose i denne situasjon er ansl}tt til ca. 1†††:†††2†††000 (1). Deter ikke vist sikker forskjell i frekvens ved bruk av heparin fra bovin lunge eller fra svinemucosa. Tilstanden errapportert en rekke ganger i forbindelse med kardiovaskul{r kirurgi. Reokklusjon av en arteriell rekonstruksjon kanv{re typisk. Noen f} tilfeller er rapportert etter tromboseprofylakse med lavdose heparin. I betraktning av det megetstore antall pasienter som har f}tt heparinprofylakse, m} risikoen her ansees som meget liten. Heparininduserttrombocytopeni med trombose er ogs} rapportert etter behandling med lavmolekyl{rt heparin, men risikoen ser ut til }v{re mindre enn etter behandling med vanlig heparin. Dette kan henge sammen med at lavmolekyl{rt heparin i mindre gradreagerer med platefaktor 4. Det er uklart om subkutan administrasjon i seg selv reduserer risikoen for dennekomplikasjon.ðƒDet er logisk } anta at heparinindusert trombocytopeni kan oppst} raskere ved gjentattheparinbehandling, men dette er bare rapportert i f} tilfeller. Dette kan kanskje henge sammen med at pr|ver p}antistoff mot heparin-platefaktor 4 ser ut til } bli negative allerede 2††½††3 m}neder etter eksposisjon. üP44Tiltakfor } redusere risikoenðfor trombocytopeni og tromboseTJ150.250.350Man b|r innlede oral antikoagulasjonsbehandling kortetter starten av heparinbehandling slik at heparinfasen ikke varer utover 5††½††7 d|gn. Det er sannsynlig atlavmolekyl{rt heparin reduserer risikoen for denne komplikasjon. Telling av trombocytter skal foretas f|rbehandlingsstart og minst hver J180.270.350tredje dag under heparinbehandling. Even‚tuell utvikling av trombocytopenim} fanges opp.üP443Tiltak ved trombocytopeniðved heparinbehandlingTHeparin skal umiddelbart seponeres, i hvert fallhvis trombocyttallet er under 100 9233 109/l. Det m} rekvireres umiddelbar kontrolltelling. Trombocyttallet m} deretterf|lges minst eŸn gang daglig. Dersom det er begynnende effekt av warfarin (dvs. trombotest under ca. 30†††%), vil detsom regel v{re tilstrekkelig } intensivere warfarinbehandling. Dette er ikke aktuelt hvis det er tegn til alvorligbl|dning. Dersom warfarin ikke er effektivt p} dette tidspunkt, eller det foreligger alvorlig tromboembolisme(eksempelvis bekkenvenetrombose eller st|rre lungeemboli) m} man overveie } supplere warfarinbehandlingen til denne erblitt effektiv. Andre antitrombotiske medikamenter som kan v{re aktuelle, beskrives i p}f|lgende avsnitt.üP44 51Tiltakved trombocytopeniðog ny tromboseTI denne vanskelige situasjon b|r indremedisiner og karkirurg raskt r}dsl} om detvidere opplegg. Trombektomi vil ofte v{re aktuelt ved perifere arterielle tromboser. Dersom warfarin ikke er effektivt,m} heparin erstattes av et annet antitrombotisk middel. Det middel som i dag b|r v{re f|rstevalg, er 4Orgaran,3 somunder betegnelsen Org 10172 har v{rt anvendt med hell ved en lang rekke tilfeller av heparinindusert trombocytopeni,med og uten trombose (1, 7). Orgaran inneholder heparansulfat og dermatansulfat som har heparinliknende antikoagulanteffekt. Under behandling med Orgaran, ca. 250 IE/time er videreutvikling av trombocytopeni og eventuell trombosestoppet opp i ca. 90†††% av tilfellene (1). Orgaran er forel|pig ikke registrert i Norge, men kan f}s p} reseptfritak.Norsk Medisinaldepot har et mindre lager av midlet med tanke p} denne situasjon. En del andre alternativer til heparinhar v{rt anvendt, men disse er ikke } foretrekke: Overgang til 4lavmolekyl{rt heparin3 beskytter kun mot videreutvikling av komplikasjon i ca. halvparten av tilfellene og b|r ikke fors|kes. 4Streptokinase3 kan v{re et alternativ,men man m} regne med st|rre risiko for bl|dning p} grunn av trombocytopenien.ðƒ4Acetylsalisylsyre3, 1,0††½††1,5 g kanredusere arteriell, men ikke ven|s trombose. 4Hirudin3 er et annet antikoagulant middel som vil kunne v{re aktuelt veddenne komplikasjon. Det inaktiverer trombin og har vist god antitrombotisk effekt blant annet ved dyp ven|s trombose.Hirudin er heller ikke registrert i Norge og dosering er ikke helt klarlagt. Det er imidlertid logisk } vurdere dettemidlet ved denne komplikasjonen, og man kan forvente at det vil bli pr|vd. 4Dekstran3 har svak antitrombotisk effekt,men kan v{re et adjuvans ved karkirugisk inngrep.üP44KonklusjonTHeparinindusert trombocytopeni med trombose er en megetalvorlig komplikasjon.ðƒKomplikasjonen er s} vidt sjelden at man ikke skal avst} fra } starte heparinbehandling n}rdenne er indisert. Utvikling av trombocytopeni etter heparinbehandling i flere d|gn varsler at denne trombose kan v{reunder utvikling og at det er bl|dningsfare. Heparinbehandlingen m} straks avbrytes. Alternativ antitrombotiskbehandling m} overveies, s{rlig hvis det har oppst}tt ny trombose. Internasjonalt har man god erfaring med detheparinliknende middel Orgaran som har vist god effekt i ca. 90†††% av tilfellene. Mange av de nye tromboser erarterielle, og karkirurgi kan v{re aktuelt.ðP143041LitteraturðT1.‡Magnani HN. Heparin-induced thrombocytopenia (HIT):an overview of 230 patients treated with Orgaran (Org 10172). Thromb Haemost 1993; 70: 554††½††61.ð2.‡Eika C, Godal HC,Laake K, Hamborg T. Low incidence of thrombocytopenia during treatment with hog mucosa and beef lung heparin. ScandóJHaematol 1980; 25: 19††½††24.ð3.‡Amiral J, Bridy F, Dreyfus M, Visaac AM, Freyssinaud E, Wolf M et al. Platelet factor4 complexed to heparin is the target for antibodies generated in heparin-associated thrombocytopenia. Thromb Haemost1992; 68: 95††½††6.ð4.‡Towne JB, Bernhard VM, Hussey C, Garancis JC. White clot syndrome. Peripheral vascularcomplications of heparin therapy. Arch Drug 1979; 114: 372††½††7.ð5.‡Sobel M. Heparin-induced thrombocytopenia.Perspect Vasc Surg 1992; 5: 1††½††27.ð6.‡Becker PA, Miller VT. Heparin-induced thrombocytopenia. Stroke 1989; 20:1449††½††59.ð7.‡Chong BH, Ismail F, Cade J, Gallus AS, Gordon S, Chesterman CN. Heparin-induced thrombocytopenia:studies with a new low molecular weight heparinoid Org 10172. Blood 1989; 73: 1592††½††6.ð13p8 7hjò